新生儿室认识到：氧气也有剂量

约 1959 年，一名护士使用 Beckman D 型氧气测量仪检测婴儿保育箱内的氧气。照片记录了这个故事核心处的观念转折：氧气已不再只是新生儿室里的空气，它有了必须测量的剂量。[9]

护士一手搭在阀门上，目光落在仪表上。她下方的玻璃保育箱里，一名早产儿躺着，人们透过圆形操作孔观察孩子。这张照片摄于约 1959 年；此前十年间，新生儿医学发现，维系婴儿生命的气体也会夺去他们的视力。[9]

仪表是画面里最重要的物件。早期的保育箱可以连续数日乃至数周充满富氧空气，人们把氧气当作更适合虚弱婴儿的空气。到 1950 年代末，新生儿室已学会把它视为一种暴露：它有浓度，有持续时间，既带来益处，也具有毒性。

这段历史常被讲成一个干净利落的胜利故事：医生发现氧气过多会致盲，于是把氧气调低。事件原貌更加棘手。新式新生儿室越来越有能力救活早产儿时，一种来历不明的眼病出现在这些孩子身上。小型试验把嫌疑指向氧气，可限制这种帮助呼吸的治疗同样被视作危险。一项全国性研究一度显示，限制供氧能够保护视力，又不会降低存活率。几十年后，规模大得多的试验揭示了第一次胜利遮住的界线：较低的氧气目标值能够减少重度视网膜病变，同时增加死亡。[6][7]

因此，真正的成就远远超出找到一个安全数值。医学逐渐懂得，旋钮的任何一侧都带着复杂的伦理代价。

1942 年：晶状体后方出现一种新疾病

1942 年，波士顿眼科医生西奥多·特里（Theodore Terry）描述了早产儿身上一种异乎寻常的病变。他将其晚期表现命名为晶状体后纤维增生（retrolental fibroplasia）：纤维组织在晶状体后方形成。到 1940 年代后期，美国各地新生儿室见到的视网膜脱离和严重视力丧失患儿已多到足以让临床医生称之为一场流行病。[1][2]

这个名称写下了瘢痕，却没有说明损伤从何处开始。现代文献称这种疾病为早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP），并把起点定位于血管尚未生长完成的视网膜。早产后初期的高氧暴露会抑制正常血管发育。随后，发育中的视网膜对氧的需求超过尚未完善的血管网络所能输送的氧，由此形成的相对缺氧会促使血管异常新生，继而引起出血、纤维化与视网膜脱离。这套两阶段模型是在后来才逐步拼合起来的；面对第一波病例的医生只看见延迟出现的残局。[1]

这种延迟让病因难以辨认。早产本身显然是共同因素，研究者还追查过感染、营养、光线、维生素缺乏、输血，以及许多其他因素。氧气尤其难以定罪，因为病情最重的婴儿最常接受氧气，也最容易发生并发症。观察到的关联有三种解释：治疗、病情严重程度，或两者共同作用。[1][2]

这种时间差还带来情感上的不对称。紫绀和呼吸窘迫就在眼前，视网膜损伤却在稍后显现，常常要等呼吸危机过去。在当时的人们看来，调高氧气意味着施救，维持低位则近于放任。

1951—1952 年：地域线索变成新生儿室试验

医院与国家之间的差异让规律逐渐清晰。1951 年 7 月 14 日，澳大利亚儿科医生凯特·坎贝尔（Kate Campbell）报告，在接受强化供氧的早产儿中，123 名里有 23 名出现晶状体后纤维增生；接受较适度治疗的早产儿中，44 名里有 3 名发病。美国和英国的新生儿室也出现分化迹象：氧气供应充足且大量使用的地方，这种疾病很常见；用氧节制的地方则少得多。[2]

这些比较留下了有力线索，却还不能定案。供氧做法变化的同时，设备、护理、存活率、转诊情况，以及收治婴儿的成熟度也各不相同。一间新生儿室若能让体重更低的婴儿活到足以发生 ROP，统计结果反而更差，原因恰在于它的早期照护更好。

在华盛顿的加林格市立医院（Gallinger Municipal Hospital），眼科住院医师阿纳尔·帕茨（Arnall Patz）与儿科医生勒罗伊·赫克（Leroy Hoeck）试图从这些背景因素中分离出氧气暴露。1952 年的对照研究将早产儿分配至长期高浓度氧组——约 65% 至 70%，持续四至七周——或低于 40% 的供氧组，后者依临床需要短期给予。高氧组共有 28 名婴儿，研究者记录到 10 名出现早期视网膜改变，7 名发展成重症。较低浓度组共有 37 名婴儿，6 名出现早期改变，重症病例为零。[3]

这种反差令人震动。试验设计尚未达到现代标准：分组按次序交替完成，没有采用隐蔽随机化；样本量很小；发表的报告也缺少足以消除所有儿科医生顾虑的生存证据。帕茨及其同事自己也呼吁开展控制更严密的观察。[3] 这项结果让无限制供氧的危险显露出来，却仍不足以证明限制供氧安全。

1953—1954 年：电报把怀疑变成全国试验

下一项研究从这场伦理张力出发。18 家医院参加了一项合作试验，试验从 1953 年 7 月 1 日持续至 1954 年 6 月 30 日。符合条件的婴儿体重 不超过 1,500 克，并且已经活过出生后的前 48 小时。每当有婴儿入组，各院新生儿室便向底特律克雷斯吉眼科研究所（Kresge Eye Institute）的协调中心发电报；分组结果再由电报传回。[4][5]

最初三个月里，每三名婴儿组成一组，其中一名分入常规供氧组，另外两名分入限制供氧组。“常规”指氧浓度高于 50%，持续 28 天。限制组则在儿科医生认定婴儿有需要时供氧，浓度不得超过 50%。方案先以死亡率作为门槛：如果三个月后两组的存活情况没有差异，后续入组婴儿将全部采用限制供氧，从而减少暴露于疑似致病因素的婴儿人数。[4][5]

方案随后按计划转向。在同期比较阶段，常规供氧组 68 名中有 15 名婴儿死亡，限制供氧组 144 名中有 36 名婴儿死亡——22% 对 25%，研究者认为差异没有统计学意义。此后入组的婴儿全部接受限制供氧。[5]

全年共有 786 名婴儿进入研究。其中 166 名在出生未满 40 天时死亡，另有 34 名存活婴儿缺少充分的眼科随访，最终 586 名进入氧气与视网膜疾病关系的主要分析。在接受充分检查的单胎存活婴儿中，常规供氧组有 17%出现瘢痕性 ROP，限制供氧组为 5%。早期视网膜血管改变在常规供氧后也常见得多。[4][5]

1954 年 9 月 19 日，V. 埃弗里特·金西（V. Everett Kinsey）在纽约公布初步结果。同年 11 月，美国儿科学会发表社论；最终的 63 页报告则在 1956 年 10 月问世。暴露持续时间的影响非常明显：暴露越久，风险越高，最初几天和几周尤其如此。限制供氧迅速普及，第一波与氧气相关的儿童失明流行也急剧消退。[2][4]

这项研究回答了当下的问题，也留下了日后复述时常被抹去的限制。它只纳入已活过 48 小时的婴儿；试验比较的是宽泛的治疗方针，没有采用连续测得的血氧目标值；死亡率的同期比较也只覆盖全年的前一部分。这批样本中的“差异无统计学意义”只能说明这次比较，不能推演为减少氧气对每一名早产儿都安全。

1959 年的照片准确呈现了新问题

封面照片里的 Beckman 仪表放在保育箱顶端，与箱体相连，护士同时调节着阀门。仪表目录说，这一操作是为了给婴儿提供“恰到好处的氧气混合比例”。[9] 这句话如今听来寻常，在 1959 年却标志着一种新的思考方式。

仪器测量的是保育箱内的氧浓度，也就是周围气体中氧气所占的比例。它无法连续显示究竟有多少氧到达这名婴儿的血液与组织。这两个量彼此相关，却无法互换。肺部疾病、循环状况、通气、血红蛋白、呼吸暂停，以及呼吸支持装置的适配情况，都隔在供入的气体与实际达到的氧合水平之间。

后来的血气检测与脉搏血氧测定把反馈回路推得更靠近婴儿身体。临床人员调节呼吸支持的依据，逐渐从箱内浓度和肉眼可见的紫绀推进到婴儿自身的血氧饱和度。仪表更加精确后，权衡仍然存在，只是临床可以比较更狭窄的目标范围。[1][7]

1960—1973 年：胜利背后浮出死亡阴影

后来，医院记录带来了一则实证警讯，当时没有开展新的随机试验。1960 年，玛丽·埃伦·艾弗里（Mary Ellen Avery）和埃拉·奥本海默（Ella Oppenheimer）比较了约翰斯·霍普金斯医院的两个时期：1944—1948 年间广泛使用氧气，1954—1958 年间已经实行限制。体重 1.0 至 2.5 千克的婴儿中，出生 30 分钟至六天内的死亡人数从 1,152 名中的 95 名（8%）增至 1,492 名中的 186 名（13%）。归因于肺透明膜病的死亡从 17 例增至 56 例。[10]

这种变化足以引起警觉，却还无法定论。单家医院的前后对照无法从病例组成、诊断、复苏、感染、药物或其他新生儿室做法的变化中单独分离供氧政策。1973 年，统计学家 K. W. 克罗斯（K. W. Cross）利用英国人口趋势，提出那个时代最令人难忘的估算：限制供氧每避免 1 例失明，约伴随 16 例额外死亡。[11] 这个数字来自生态学推算，没有逐一对应死亡与失明个案，也不代表随机试验测得的因果效应。

这两项分析都没有替无限制供氧开脱；长期高氧暴露伤害视网膜的证据已极为充分。它们质疑的是紧随其后的推论：既然高氧有害，统一设定上限就必定安全。合作试验无法观察入组前 48 小时内的死亡，保育箱浓度也始终无法准确显示有多少氧到达婴儿组织。悬而未决的问题已从要不要供氧，转向如何在两种伤害之间调节剂量。

2005—2018 年：旧难题在五个百分点之间重现

SUPPORT 试验于 2005 至 2009 年开展，将 1,316 名出生胎龄为 24 至 27 周的婴儿随机分配至 85%—89%或 91%—95%的血氧饱和度目标范围。这项研究与 1950 年代的比较已有本质差别；当年的两端分别是长期使用富氧保育箱，以及只在临床认为有需要时供氧。SUPPORT 的两组婴儿都接受现代重症监护，采用经过盲法处理的脉搏血氧仪，目标范围也严格分开。[6]

结果依然重现了旧日张力。在存活者中，较低目标组的重度 ROP 发生率为 8.6%，较高目标组为 17.9%。然而，出院前死亡率分别为 19.9%和 16.2%。重度 ROP 或死亡这一复合结局的组间差异没有统计学意义。以眼部结局衡量，较低目标占优；以存活衡量，较高目标占优。[6]

单项试验有误导风险，目标值的绝对差距较小时尤其如此，床旁读数也无法始终完全停留在指定区间内。2018 年，NeOProM 协作组汇总了五项协调开展的随机试验中 4,965 名婴儿的个体数据。主要结局是 18 至 24 个月时死亡或严重残障，较低目标组为 53.5%，较高目标组为 51.6%，差异没有统计学意义。不过，各组成部分走向相反：死亡率为 19.9% 对 17.1%，接受 ROP 治疗的比例则为 10.9% 对 14.9%。[7]

这些数字不能直接当作床旁医嘱。它们适用于特定方案下接受研究的极早产儿；任何一个区间都无法由此成为适合每名婴儿、每个病程阶段、每种装置或每间新生儿室的统一设定。它们清楚地印证了这段历史的要点：降低一种暴露相关伤害，并不会自动改善总体结局。

新生儿室真正学到的事

常规高浓度供氧退出后，早产儿视网膜病变仍然存在。胎龄更小的婴儿得以存活，即使没有旧式暴露模式，ROP 仍会发生，筛查与治疗也随之成为新生儿照护的一部分。据美国国家眼科研究所（National Eye Institute）介绍，这种疾病在早期没有家长能够察觉的征象：有风险的婴儿需要按计划接受散瞳眼底检查，以便在视网膜脱离让损伤变得明显之前发现疾病进展。[8]

因此，能够长久奏效的应对是一整套体系，单一口号无法涵盖。氧气按处方给予并调整剂量；浓度与饱和度都受到监测；警报和趋势都要纳入判断；视网膜检查捕捉延迟出现的损伤；试验则把死亡、肺部疾病、肠道损伤、残障与视力一并评估。每个环节都在校正其他环节留下的盲区。

最后再看一次 1959 年的照片。照片中的婴儿不能被简化成氧毒性的图解，护士也没有在上演一出关于过量的道德戏剧。她所做的事情影响更深：她在测量这项治疗的剂量，因为益处再大，也不能让剂量继续未知。这段历史始于医学认识到，氧气会伤害它帮助救活的婴儿；走向成熟，则在医学承认把旋钮拨向相反方向也不会自动带来安全之时。

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