护士手上有四个治疗代码:Q、R、S、T。患感冒的工人按轮换顺序领取对应的一瓶药液,再回去见医生,医生则不知道瓶里装的是什么。1999年,试验组织者菲利普·达西·哈特(Philip D'Arcy Hart)回忆这项调查,谈到当时为保密所作的具体安排:单独设一间房,把记录存根留在那里,病人回到医生面前之前,先取下代码标签。[4]
这套安排很朴素,所要回答的问题却一路进入了议会:从霉菌中提取的展青霉素(patulin),究竟能否缩短感冒病程?英国医学研究委员会(MRC)的报告于1944年9月16日刊登在《柳叶刀》上,为研究一种备受期待的疗法留下了格外具体的示范。几只药瓶让比较得以开展,报告则让比较的过程与结果有据可查。[1][3]
人们的期待已有研究依据,只是几项研究的证据彼此矛盾。迈克·克拉克(Mike Clarke)在历史回顾中记载,1943年的一项早期海军试验里,95名接受展青霉素治疗的人中有55人康复,对照组85人中则有8人康复。陆军开展的一项调查未能重现这一疗效。与此同时,《星期日快报》在1943年10月31日宣布出现了一种新的感冒疗法。医学研究委员会否认曾向该报提供这则消息。[3]
这些分歧值得认真对待。更大规模的调查旨在厘清相互矛盾的观察结果,仅仅为一项发现作例行确认,无法完成这项任务。同一种疗法,有时在一处看来令人信服,换到另一处却令人失望。把第一项结果传播给更多人,也解释不了其中的差异。
原始报告开篇就指出,感冒本身给衡量疗效带来了困难。每个人的病程长短有别,患者在意的许多感受又只能用语言描述。研究者因此联合多个中心,招募较多受试者,并采用统一的记录程序。冬季的前期工作结束后,主要调查于1944年1月18日至4月11日开展。[1]
其中的道理至今仍容易理解。一个人服药后感觉好转,观察到的是一段先后顺序:先接受治疗,随后病情改善。设置对照,是要追问其中缺失的一环:另一些人接受同样的照护,只是所用药液没有待检验的成分,他们的病情改善了多少?展青霉素试验把这个问题带进了工作场所的医务室。
克拉克记载,试验从邮政部门所属单位、军械厂及其他工厂招募志愿者。医生确认他们患有感冒,再由护士或医务室工作人员发给按顺序分配的药液,并安排在一天、两天和七天后复诊。共有1,449人接受治疗,其中101份记录因诊断存疑、未遵守试验要求、缺勤等原因被排除,最终纳入分析的有668名展青霉素使用者和680名对照组成员。[3]
这些被排除的记录也应当留在读者视野里。纳入分析的人数少于实际接受治疗的人数,醒目的样本数字涵盖不了试验运行的全部情况。细读报告时,既要看受试者如何分组,也要看最终留下了哪些人的治疗结果。
哈特后来的回忆解释了那四个字母的用意。试验要求医生和病人都不知道所用药液的真实身份,但分配依照轮换顺序,未使用随机数。按他的回忆,当时的统计学家认可这项安排,认为它实际上相当于随机。他在叙述中仍将其称为交替分配,并将它与后来链霉素试验采用的随机分配区分开来。[4]
伊恩·查默斯(Iain Chalmers)在梳理医学研究委员会的试验史时,将这项设计放回更长的一段探索之中:研究者一直在设法防止有人提前知道分组安排。在2003年的一次访谈中,哈特回忆,额外设置的组别是为了让试图辨认分配规律的人难以摸清头绪。查默斯也解释了此后采用随机分配的理由:顺序一旦可以预测,招募者就能提前推知下一位受试者将接受何种治疗。[6]
隐藏瓶内药液的身份与隐藏下一次分组安排,防范的是两个环节的偏倚。前者减少预期对治疗和评估的影响,后者减少预期对受试者分入哪一组的影响。四种标签是一项巧妙的实际防范措施,若把它称作随机化,就会抹去这段历史所揭示的区别。[4][6]
试验结果给出了决定性的比较。48小时后,两组各有13%的人自报已经痊愈。将痊愈和好转合并计算,展青霉素组为73%,对照药液组为77%。报告确实发现,在一周时有两项差异达到统计学显著水平,结果均有利于对照组。作者结合较早时点的结果及发病时间较短者的结果,认为这两项差异缺乏说服力。报告未发现展青霉素带来益处。[1]
患者确实在康复。正因为如此,只数一数用药组有多少人康复,就容易得出误导性的印象。如果只观察接受展青霉素的人,那么多人感觉好转,足以让这项疗法显得成功。对照组补上了判断这种表面成效所欠缺的参照。
1944年5月4日,试验结果仍在分析之中,克莱门特·艾德礼(Clement Attlee)在议会回答了一项关于鼓励生产的质询。他表示,缺乏明确证据证明其价值,就没有理由开展大规模生产。[5] 一项具体决策正在等待比较结果:是否投入战时稀缺的资源来生产这种物质。
最终发表的报告写道:“没有发现展青霉素治疗普通感冒有效的证据。”[1] 这句话针对的是试验所检验的治疗。它的适用范围限于此,尚不足以断定这种物质所有设想中的用途都会失败;少数令人期待的观察结果,同样不足以成为投产的理由。
把这份报告与艾德礼的答复放在一起读,阴性结果的实际用途便清楚了。有用的试验,其价值也体现在新药问世之外:官员据此有理由暂缓资源投入,临床医生有理由放弃曾寄予的期待,后来的研究者也能更清楚地了解答案是如何得出的。患者可以康复,疗效主张却仍未得到证实。四种药瓶标签,让这两件事同时呈现出来。
资料来源
- 英国医学研究委员会,“Clinical trial of patulin in the common cold”,《柳叶刀》2:373–375(1944)——原始报告,包含方法、排除记录及结果表格;完整扫描件由詹姆斯·林德文库保存。
- 英国国家档案馆,FD 1/3155,“Photograph illustrating the administration of patulin”——档案照片,由詹姆斯·林德文库转载。
- 迈克·克拉克,“The 1944 patulin trial of the British Medical Research Council”(2004),詹姆斯·林德文库——早期研究、工作场所招募、受试者人数核算及发表时间线。
- P. D'Arcy Hart,“A change in scientific approach: from alternation to randomised allocation in clinical trials in the 1940s”,《英国医学杂志》319:572–573(1999)——试验组织者对治疗代码、盲法和分配方式的回顾。
- 英国议会,“Patulin”,下议院辩论,1944年5月4日,第399卷,第1470–1471栏——克莱门特·艾德礼关于试验结果与大规模生产的答复。
- 伊恩·查默斯,“UK Medical Research Council and multicentre clinical trials: from a damning report to international recognition”(2013),詹姆斯·林德文库——分配隐藏及哈特2003年的访谈。