婴儿还没有吸入第一口气。格雷厄姆·利金斯（Graham Liggins）和罗斯·豪伊（Ross Howie）希望利用的，正是出生前的这段时间：妊娠期给予类固醇药物，能否帮助尚未成熟的肺应对过早到来的出生？他们在奥克兰开展的试验，将新生儿呼吸的问题向前推到了分娩前的数小时。[1]

线索来自另一个研究问题。利金斯在1982年2月写下的回顾中，讲述了自己研究绵羊分娩启动因素的经历。1967年，一些在实验性激素输注后出生的羊羔，胎龄远未足月，却能有效呼吸。他原以为会看到尚未成熟、质地致密的肺，眼前的肺却能保留空气。他把这一观察告诉了肺生理学专家；观察得到证实后，他着手开展人体试验。第一位孕妇于1969年12月入组。[1]

这段起源值得细读：动物身上的观察为进一步验证提供了线索，而孕妇及其孩子所面临的获益与风险，还要靠临床试验中的比较来确定。

看结果之前，先读治疗方案

1972年10月发表的倍他米松治疗报告分析了282名孕妇的资料，她们面临孕37周前分娩的风险，或已计划在这一孕周前分娩。药剂师负责随机分配带编码的药瓶，并保管编码对应表。对照注射液也含有药物，使用的是效力较低的可的松。若第一针注射24小时后仍未分娩，则注射第二针。[2]

呼吸窘迫综合征的诊断要求同时具备临床体征和特征性的胸部X线表现。在非计划性早产的活产儿中，治疗组122名婴儿有11名（9.0%）出现该综合征，对照组则为97名中有25名（25.8%）。这些分母是试验中一个部分的婴儿人数，所列结果并未涵盖全部282名孕妇的分娩结局。[2]

作者观察到，明确的呼吸获益出现在孕32周前出生、且在分娩至少24小时前开始接受治疗的婴儿中。不过，从治疗到分娩的间隔并未经过随机分配。试验随机分配的是治疗，未对产程何时结束作随机安排。由此观察到的时间规律，还无法确定获益究竟从哪一个小时开始。[2]

报告在结尾提出，常规采用这一治疗之前，还应开展更多试验。显著的结果与作者的审慎态度，需要放在一起阅读。[2]

获益起点难以精确划定

这里有一项需要辨清的差别：有证据表明准备需要时间，与有证据表明准备时间较短就毫无价值，是两个不同的命题。前者成立时，后者仍可处于尚待证实的状态。若把亚组结果读成普遍适用的规则，这一区别便被抹去了。

解读世界卫生组织（WHO）2022年建议的作者明确保留了这一区分。他们指出，治疗与分娩相隔一至七天时可见获益，同时也指出，获益或在最初24小时内开始，或在七天之后仍然存在。至于最佳间隔，他们也承认仍有不确定性。[4]

时间只是条件之一。WHO的建议还要求准确评估孕周、早产发生的概率较高、孕妇没有感染的临床证据，以及分娩期间和产后具备充分的照护条件。配套讨论指出，孕34周前的治疗已有坚实证据；到了妊娠更晚阶段，获益与风险的权衡则有所不同。[4]

最后一项要求让“准备”有了更完整的含义。配套照护包括为婴儿保暖、支持喂养、治疗感染，并在需要时给予呼吸支持。药物是产妇与新生儿医疗服务中的一环。即使已经知道药物能够带来帮助，仍须判断哪些孕妇适合接受治疗，并在分娩后照护孩子。[4]

产前的数小时，延续数十年的随访

帮助胎儿为提早出生做好准备，也带来一个更长远的问题：眼前的获益，日后会不会付出代价？新生儿阶段的结果还回答不了这一点。多年后，当研究者重访参与者时，最初的随机分组便格外有价值，前提是仍能找到足够多的人。

2024年《PLOS Medicine》的一篇报告追踪了奥克兰试验中已经成年的子代。该试验在首篇论文发表后继续开展，随访所依据的试验人群也因此更大。研究者评估了424人，占存活子代的46%，平均年龄为49.3岁。他们结合问卷与行政系统中的健康记录，考察产前接受倍他米松或对照制剂后的心血管结局。[5]

存在心血管危险因素的校正相对风险为1.02，95%置信区间为0.89–1.18。研究未发现治疗增加心血管风险的证据。不过，参与随访的人数不足存活者的一半，研究未安排现场体检，重大心血管事件也较少。在理解这份令人安心的结果时，这些限制同样需要考虑：某些差异或其他类型的远期损害，仍无法凭这项研究悉数排除。[5]

将随访延伸到中年，为一次短暂的干预留下了漫长的观察期。读者的问题也随之向后延伸：除了新生儿当时呼吸是否轻松一些，还可以追问，这个孩子长大后怎样了。

看清研究的局限，利金斯与豪伊的成就也更显分量。一次意外观察促成了对照试验，一项显示前景的比较又交由后续证据不断细化。留存至今的思路是：第一口呼吸尚未来临，帮助就可以开始。研究者仍须持续查明，这种帮助何时有效、需要哪些条件，以及日后会带来怎样的后果。

参考来源

1. G. C. Liggins，《本周经典引文》（“This Week’s Citation Classic”），写于1982年2月4日，发表于1982年3月29日——以第一人称回顾动物观察与试验的起点；宾夕法尼亚大学档案。
2. G. C. Liggins与R. N. Howie，《产前糖皮质激素治疗预防早产儿呼吸窘迫综合征的对照试验》（“A Controlled Trial of Antepartum Glucocorticoid Treatment for Prevention of the Respiratory Distress Syndrome in Premature Infants”），Pediatrics，第50卷（1972年10月），515–525页——原始论文，重点参见方法部分及表V、表VIII；供教学使用的全文副本。
3. 奥克兰大学，《利金斯留下的影响》（“The Liggins legacy”）——校方整理的时间线及档案照片，注明照片中的人物为1972年在国家妇女医院的豪伊与利金斯。
4. Joshua P. Vogel等，《WHO关于产前皮质类固醇及宫缩抑制治疗改善早产结局的更新建议》（“Updated WHO recommendations on antenatal corticosteroids and tocolytic therapy for improving preterm birth outcomes”），The Lancet Global Health（2022年11月16日）——给药时机的不确定性、适用孕周及照护前提。
5. Anthony G. B. Walters等，《产前暴露于倍他米松50年后的心血管结局：一项随机、双盲、安慰剂对照试验的随访》（“Cardiovascular outcomes 50 years after antenatal exposure to betamethasone: Follow-up of a randomised double-blind, placebo-controlled trial”），PLOS Medicine（2024年4月1日）——成年期结局与随访局限。