在珍妮特·罗利（Janet Rowley）家的餐桌上，照片成了一片片可以挪动的证据。她把实验室照片中的染色体逐条剪下，再一对对排好，孩子们打趣说那是纸娃娃。芝加哥大学的记述将这一幕放在 1972 年、她位于海德公园的家中。那时，她刚从牛津归来，带回了让不同染色体更容易辨认的新方法。[1]

餐桌这一幕令人难忘，摆在桌上的问题更值得追究。白血病细胞中会出现形态明显异常的染色体。这些异常究竟只是疾病留下的损伤痕迹，还是有某种特定变化能够帮助解释疾病？罗利把问题问得更精确了：先在不同患者身上寻找同一种变化，再追问这种变化究竟起什么作用。

学会辨认每一片

罗利走向研究的道路，经历过等待，也经历过兼职工作。在美国国家医学图书馆的传记访谈中，她回忆，医学院对女性招生名额的限制，让她的入学时间推迟了九个月。她于 1948 年获得医学学位，先在公共卫生诊所工作，后来进入芝加哥一家服务于发育障碍儿童的诊所。她一边延续职业生涯，一边养育四个儿子。[2]

染色体研究为这段临床经历打开了新的方向。在英国接受培训后，她于 1962 年回到芝加哥，从事血液学研究。1970–71 年再次访学牛津时，她接触到染色体显带方法，后来将其用于白血病样本。[1][2] 她需要练就的眼力，是从新方法制备的标本中，看出过去会被掩盖的差异。

难处在于辨认。显带技术出现之前，有些染色体外观十分接近，只能按大小和形状归在同一组。即使发现某一组多了一条，研究者也难以确定究竟是哪一号染色体增加了。各有特征的条带，让比对更为精确。在 2011 年的一篇研讨会纪要中，罗利和其他研究者回顾了她如何借助这种方法重新审视早年的观察，辨认出反复出现的变化。[3]

重复出现的现象，由此有了不同的分量。过去，在两名患者身上各发现一条多余的染色体，至多指向两处大致相似的异常。如今，若能确认两人多出的都是同一号染色体，观察结果就具体得多。改进染色方法，既让照片更清楚，也改变了研究者认定两份证据相互吻合的依据。

那条显得过短的染色体

彼得·诺韦尔（Peter Nowell）和戴维·亨格福德（David Hungerford）已于 1960 年报告了费城染色体，确认慢性髓性白血病中存在一种反复出现的染色体异常；这种疾病通常简称 CML。[3] 罗利接手的是一项已经展开的研究。她的工作将改变人们对这个熟悉形态的解释。

她在 1973 年发表于《Nature》的研究短函中，描述了连续九名患者的细胞。22 号染色体显得短了一截，而新的染色方法还显露出，其中一条 9 号染色体的末端多了一段物质。多出的部分与 22 号染色体上看起来缺少的部分，数量大致相当。这一发现提示，染色体之间发生了物质转移。[4]

关键的一步，是把两处观察合在一起看。一条染色体变短，让人想到片段丢失；若同时有另一条染色体变长，片段转移就有了解释的依据。罗利把整套染色体放在一起比对，让每条异常染色体都能在其他染色体中找到参照。

论文的措辞保留了探索中的审慎。摘要提出，此前尚未检出的一次易位——也就是染色体物质的转移——能够解释所见现象；至于相关基因的身份及其活动，仍待研究。[4] 这处可见的交换，为进一步调查标出了位置。要揭示那里运作的分子过程，还需要另外的证据。

比较疾病的不同阶段

罗利后来的回忆补上了一组重要比较。她当时正在检查 CML 急变期的细胞，这个阶段常有多种异常，容易使解释变得复杂。她于是回头查看慢性期的标本，在那里也找到了所怀疑的交换。她还检查了几名患者经刺激的 T 细胞，发现这些细胞的染色体正常。[3]

每一次比较，都缩小了可供解释的范围。既然慢性期样本中已有这种变化，把它仅仅归为疾病末期转变留下的损伤，就难以成立。另一类细胞的染色体正常，也削弱了“这只是患者全身共有的一种染色体变异”的解释。单独看任何一项观察，都还不足以证明白血病如何起始；两项放在一起，便更难用其他解释轻易排除这次疑似重排。

餐桌故事背后，还有这些较少进入画面的工作：选择恰当的比较，让错误解释有机会暴露。坚持的价值，在于为论证带来更多证据。若只是反复申说原有信念，能推进的工作便有限。

从位置到机制

后来的团队开始研究交换位置上的基因。1985 年，埃玛·什季韦尔曼（Emma Shtivelman）及同事报告了一种融合 RNA 转录本，其中 BCR 序列与 ABL 序列连接在一起。他们提出，由此产生的融合蛋白参与了恶性肿瘤的形成。[5] 染色体上的观察，如今在分子层面有了对应：遗传指令出现了新的组合。

随后是另一类检验。1990 年，乔治·戴利（George Daley）、理查德·范埃滕（Richard Van Etten）和戴维·巴尔的摩（David Baltimore）把编码 P210 BCR–ABL 的基因导入小鼠骨髓细胞，再将这些细胞移植给受体小鼠。这些动物出现了几种血液系统恶性肿瘤，其中包括一种类似人类慢性期 CML 的综合征。[6] 实验为这一融合能够驱动疾病提供了证据，同时也有明确的限度：使用的是小鼠模型，产生的恶性肿瘤也有多个类型。

理解这些研究各自回答了什么问题，才能理解罗利工作的意义。染色体显微观察找到了反复出现的重排，分子分析揭示了重排产物的特征，实验干预则检验这种产物能够引发什么。几项成果相互补充，各有要回答的问题。若把整条研究链都归于一次发现，就会抹去那些让最初观察获得实际用途的工作。

治疗还要经过另一场检验

到 2001 年，布赖恩·德鲁克（Brian Druker）及同事报告了 STI571 的 1 期临床研究。这种名为伊马替尼的药物，能够抑制 BCR–ABL 的激酶活性。研究纳入了 83 名患者，均为干扰素 α 治疗失败后的慢性期 CML 患者。在每日用药至少 300 毫克的 54 名患者中，53 名达到完全血液学缓解，七名达到完全细胞遗传学缓解。[7]

这些结果需要仔细辨读。血液学缓解关注血象，细胞遗传学缓解关注受检细胞中的染色体异常。早期结果虽然突出，53 人这一数字记录的是完全血液学缓解，尚不足以说明这些患者已经治愈。这是一项针对特定患者群体、逐步递增剂量的早期研究；要以随机研究证明长期生存获益，还需要后续检验。[7]

这项研究确实说明，找出疾病在分子层面依赖什么，对治疗有何价值。药物所检验的，是抑制异常蛋白活性的干预办法。罗利发现的重排，曾帮助研究者把注意力引向这个蛋白；抑制剂的开发与检验，则又需要一整套后续工作。

她留存下来的文献，也保存了研究工作更宽广的面貌。芝加哥大学图书馆的档案检索指南，除奖项资料外，还列有往来信函、实验室记录、草稿、笔记、照片和发表文件。[8] 一项广受赞誉的成果，置于日积月累的工作材料之中。

那个画面因此值得留在眼前：一位医生摆放着剪下来的照片，让一名患者的染色体与另一名患者的染色体相互比较。这些小纸片之所以重要，在于它们之间的关系可以逐一核查。罗利帮助人们把一个异常形态变成了一个问题，让其他科学家能够沿着它继续追究、逐步厘清，最终据此采取行动。

来源

1. 芝加哥大学新闻，“珍妮特·罗利，癌症遗传学先驱，1925–2013”（2013 年 12 月 17 日）——牛津培训、实验室工作及餐桌故事。
2. 美国国家医学图书馆，“传记：珍妮特·戴维森·罗利医生”，Changing the Face of Medicine——职业经历及罗利对医学教育的回忆。
3. H. Sharat Chandra 及同事，作者包括 Peter Nowell 和 Janet Rowley，“费城染色体研讨会：纪念 Ph 染色体发现 50 周年”，Cancer Genetics 204（2011），171–179——参与者对辨认方法及比较样本的回忆。
4. Janet D. Rowley，“通过奎纳克林荧光与吉姆萨染色识别慢性髓性白血病中一种新发现、反复出现的染色体异常”，Nature 243（1973），290–293——原始报告；链接中的摘要介绍了九名患者的病例系列及所提出的易位解释。
5. Emma Shtivelman 及同事，“慢性髓性白血病中 abl 与 bcr 基因的融合转录本”，Nature 315（1985），550–554——原始分子研究及摘要。
6. George Q. Daley、Richard A. Van Etten 和 David Baltimore，“费城染色体的 P210bcr/abl 基因在小鼠中诱发慢性髓性白血病”，Science 247（1990），824–830——小鼠实验研究，PubMed 摘要。
7. Brian J. Druker 及同事，“BCR-ABL 酪氨酸激酶特异性抑制剂治疗慢性髓性白血病的疗效与安全性”，New England Journal of Medicine 344（2001），1031–1037——1 期研究、入组条件及缓解结果，PubMed 摘要。
8. 芝加哥大学图书馆，珍妮特·D. 罗利文献指南，1940–2013——馆藏范围与编排；此处引据档案检索指南，未直接查阅其中的档案文件。
9. 芝加哥大学图书馆，“Rowley, Janet”，摄影档案，apf7-01134——Chicago Maroon 拍摄的罗利实验室照片，年代标注为 1980 年代。