2004年CRASH试验报告中，那句令人不安的话出现在结果之后：研究者无法解释死亡率为何上升。被分配接受甲泼尼龙的患者死亡更多，但药物究竟经由怎样的生物学过程造成伤害，仍未确定。[1]

把这两点放在一起看，一个实际问题便浮现出来：对于一种疗法的失败，医学必须理解到什么程度，才能依据证据采取行动？CRASH把其中的区别呈现得格外清楚：伤害如何发生尚有疑问，是否继续常规使用这种疗法，却仍然可以作出明确决定。

试验方案将疑问写进入组条件

2001年6月发表的试验方案，最初的目标相当克制。对于一种常见损伤，即使生存率只提高一点，也有很大的意义；然而，已有试验的规模太小，还回答不了这个问题。方案的依据包括一些实验研究：这些研究提示，甲泼尼龙有望抑制受损神经组织中有害的化学反应。这为开展试验提供了理由，生存获益则仍待证实。[2]

入组条件把这种疑问写得很清楚。按方案，患者须年满16岁，头部受伤至入组的时间在8小时内，并存在意识障碍，即格拉斯哥昏迷量表评分为14分或以下。负责治疗的医生还须对是否应使用类固醇拿不准。有明确适应证或禁忌证的患者，都被排除在这项比较之外。[2]

试验流程刻意保持简便：通过电话分配一个带编号的治疗包，随后静脉输注大剂量甲泼尼龙或与之匹配的安慰剂。方案未要求特殊检查。即使治疗中断，结局也按最初分配的组别作比较。[2]

这样的设计把研究问题带进了普通急诊科。研究者希望弄清，加用这种药物能否帮助患者渡过创伤，同时将额外的研究工作控制在忙碌的医护人员能够完成的范围内。

死亡人数改变了问题

2004年5月，试验停止招募，此时已有10,008名患者接受随机分组。在两周结局已知的患者中，类固醇组4,985人中有1,052人死亡，安慰剂组则为4,979人中有893人：死亡率分别为21.1%和17.9%。相对风险为1.18，95%置信区间为1.09–1.27。[1]

将报告中的两个百分比相减，绝对差值为3.2个百分点，即在该试验条件下，每百名患者约多死亡三人。相对增幅为18%，这里的18%表示相对变化，不能读作增加18个百分点。

报告也承认了一项局限：创伤的多种后果都能促成死亡，因此研究者没有要求临床医生为每例死亡指定一个主要死因。记录下来的感染和消化道出血情况，也未能清楚解释多出的死亡。[1]

对于生物学解释，这处空白十分要紧；随机比较所得的证据仍然成立。判定某一例死亡是否由药物造成，与估计分配使用某种药物是否改变一组患者的生存机会，是两项不同的工作。

六个月随访，两个结局须分别解读

2005年6月发表的随访报告取得了96.7%受试者的结局资料。类固醇组的死亡率仍然更高：25.7%和22.3%，相对风险为1.15，95%置信区间为1.07–1.24。[3]

对于死亡或重度残疾这一复合终点，措辞需要更谨慎。两组发生率分别为38.1%和36.3%，相对风险的置信区间为0.99–1.10，涵盖了两组无差异的情形。因此，这篇论文支持死亡率上升的判断，而复合结局的证据尚不够确切。若把两项结果都说成具有统计学显著性，就会误读原文。[3]

复合结局中的不确定性，也不能抵消死亡率的发现。将不同结局合并，统计的内容就随之改变。两个估计值回答的问题彼此相关，精确程度各有不同。阅读时，每项结局都应对应它自己的估计值，单一标题难以代替整篇论文。

这次随访延续的是同一批随机分组患者，算不上独立的重复验证。不过，它仍回答了一个影响重大的问题：把观察时间延长至最初两周之后，生存方面的不利趋势依然存在。

系统综述可以保留多个结果

Cochrane综述的文献检索更新至2008年1月，共纳入20项试验、12,303名受试者，其中约五分之四来自CRASH。由于各项试验的结果差异很大，综述作者决定不计算单一的合并死亡率估计值，并将规模最大的试验作为最重要的依据。[4]

这一决定也是证据的一部分。把每项研究归入同一个数字，本身并不能让系统综述更可信。在这里，研究之间的分歧需要保留下来。同样，若把论文篇数当作票数，一项小型实验就会获得与大型比较研究相同的影响力。综述作者保留了差异，也交代了哪些证据分量最重。

结论的适用范围

脑创伤基金会第四版重型创伤性颅脑损伤指南，反对为了改善结局或降低颅内压而使用类固醇。指南特别指出，大剂量甲泼尼龙会增加死亡率，因此属于重型创伤性颅脑损伤的禁忌用药。[5]

这一临床结论有明确的适用范围。CRASH检验的是特定的给药方案、患者群体和治疗时间窗，研究并未覆盖医学中皮质类固醇的所有用途。仔细读清这些限定，才能避免把试验发现泛化成对整类药物一概而论的判断。

这项研究留下的方法学启示，本身就对研究提出了很高的要求。即使一种疗法在理论上说得通，也应接受足以发现伤害的比较检验。当比较结果改变了证据的整体倾向，临床实践便可以据此调整，即使完整的生物学解释仍未到来。尚待厘清的致害机制可以留作研究问题，常规治疗是否继续则应由已有证据决定。

资料来源

1. MRC CRASH试验协作组，14天结果，《柳叶刀》 364:1321–1328（2004年10月9日）——原始随机比较、停止招募日期、死亡率计算的分母，以及对尚未解释的伤害的讨论；全文PDF由沙特国王大学托管。
2. CRASH试验管理组及协作者，《CRASH试验方案》，《BMC急诊医学》 1:1（2001年6月11日）——研究依据、入组条件、带编号的治疗包、结局资料收集及分析计划。
3. Phil Edwards等，MRC CRASH试验六个月最终结果，《柳叶刀》 365:1957–1959（2005年6月）——随访完整程度、死亡率，以及死亡或重度残疾的复合结局；PubMed记录与摘要。
4. Phil Alderson与Ian Roberts，《皮质类固醇治疗脑损伤》，Cochrane综述CD000196——证据摘要，记载了截至2008年1月的检索、试验之间的异质性，以及不合并死亡率的决定。
5. 脑创伤基金会，《重型创伤性颅脑损伤管理指南，第四版》，第7节“类固醇”——临床建议，以及对CRASH六个月结果的采纳。
6. Pittigrilli，德国重症监护病房照片（2015年5月9日），Wikimedia Commons——原始图片、说明及CC BY-SA 4.0许可。