1994年4月14日发表的芬兰β-胡萝卜素试验论文，摘要里有一个醒目的词：“出乎意料。”研究者原本在检验一种看起来有道理的肺癌预防方法，结果，被分配服用β-胡萝卜素的参与者，肺癌发病率反而更高。[1]

带着一连串问题阅读这篇论文，便更容易理解这份意外：先前的观察提示了什么？研究者实际给参与者服用了什么？结果来自哪两组的比较？沿着这些问题读下去，可以看到，一项令人期待的饮食关联，在装进胶囊的过程中，很容易被赋予远超原有证据的承诺。

胶囊里装了什么

α-生育酚与β-胡萝卜素癌症预防研究，简称ATBC，于1985年至1988年在芬兰西南部招募了29,133名50–69岁男性。所有人每天至少吸5支烟。试验从一开始就有明确的人群范围：这些人已经暴露于肺癌的一项重要致病因素。[2]

四组参与者分别服用维生素E、β-胡萝卜素、两者合用或安慰剂。每日剂量为50毫克维生素E和20毫克β-胡萝卜素。这种安排称为析因设计，研究者可以将所有被分配服用β-胡萝卜素的人，与所有未被分配服用它的人作比较，同时考察维生素E的作用。若把β-胡萝卜素的结果仅仅读成两种维生素合用组与安慰剂组的比较，就忽略了这一设计。[2]

干预持续了5至8年，于1993年4月30日结束。癌症病例的确认依靠芬兰国家癌症登记系统，试验期间还查阅病历，并检查能够取得的组织或细胞标本。[2]研究关注的是多年观察中确诊的癌症。单凭某项血液指标改善，还不足以认定预防成功。

从饮食线索到干预试验

提出这个问题有充分的依据。抗氧化剂能够中和一些会损伤细胞的活性化学物质，实验室研究也提示了这类作用与癌症发生的潜在联系。不过，美国国家癌症研究所（NCI）的证据综述，将这种生物学上的依据与补充剂能否改善人体健康结局的证据区分开来。[4]

饮食与疾病之间的关联，可以有几种解释。饮食习惯不同的人，吸烟习惯也未必相同；食物中含有多种物质；血液中的浓度也能反映单一营养素摄入量之外的其他过程。NCI的肺癌综述特别指出，果蔬摄入与肺癌之间的关联，很难与吸烟的影响分离。[6]

随机分组回答的是一个更具体的问题：在这些条件下加入这种补充剂，会发生什么？它减少了比较人们既有生活习惯时产生的偏倚。观察性研究提出假说，试验则检验这项干预。[4]

理解增幅，要连同比较对象一起读

1994年的报告记录了876例新发肺癌。被分配服用β-胡萝卜素的男性，肺癌发病率比未被分配服用它的男性高18%，95%置信区间为升高3%–36%。总死亡率也更高，增幅为8%，置信区间为1%–16%。[1]

第一个百分比表示相对增幅，不能据此理解为每100名男性中多出18人患肺癌，也不能理解为18%的参与者患了肺癌。置信区间表达了增幅大小的不确定性，而整个区间都落在风险升高的一侧。[1]

读清这一点，试验的分量也随之改变：补充剂除了未能兑现预期的益处，还显出了更令人担忧的结果。尽管试验起初着眼于预防，摘要仍在审慎的结论中提出了产生有害作用的风险。[1]

第二项试验强化了警示

美国的β-胡萝卜素与视黄醇疗效试验，简称CARET，检验了另一套方案：每天服用30毫克β-胡萝卜素，加上25,000 IU视黄醇，并与安慰剂比较。18,314名参与者包括吸烟者、既往吸烟者及接触过石棉的工人。[5]

1996年5月发表的报告显示，平均随访4年后，肺癌相对风险为1.28（95% CI 1.04–1.57）。全因死亡率也有所升高；干预比原计划提前21个月终止。[5]

CARET将两种成分一同给药，因此主要比较结果无法把全部效应单独归于其中任何一种成分。[5]ATBC的析因比较，则有助于单独考察β-胡萝卜素的风险。[2]两项试验合起来看，警示得到加强，两套给药方案之间的区别也仍须保留。

理解教训，也要记住适用范围

两项试验都没有安排参与者多吃胡萝卜或绿叶蔬菜。NCI指出，纯化的补充剂与含有复杂混合成分的食物，其作用未必相同。[4]因此，胶囊试验的结果不能证明富含胡萝卜素的蔬菜会导致肺癌，也不能反过来证明，观察到的某种饮食模式中，发挥保护作用的成分就是β-胡萝卜素。

受试人群同样影响结果的解读。NCI的综述指出，包括医师健康研究（Physicians' Health Study）在内的其他试验，其证据未显示非吸烟者有同样的肺癌风险升高。[6]因此，将危害推及所有人群缺乏依据；原先的预防承诺也未能由此重新获得支持。

美国预防服务工作组在2022年建议中提出，对于居住在社区、未怀孕的成年人，建议避免使用β-胡萝卜素补充剂来预防癌症或心血管疾病。这项建议的适用范围排除了已知存在营养缺乏的人，以及另外几类需要单独评估临床需求的人群。[7]为总体健康的成年人预防疾病，与治疗营养缺乏，是两类不同的问题。

ATBC留下的长远价值，在于让实际结局推翻了一个颇有说服力的解释。一种营养素在生物学中的作用，使它值得研究；服下胶囊究竟带来了什么，则只有比较随机分组后各组的结果，才能确定。

来源

1. ATBC研究组，原始肺癌预防试验，《新英格兰医学杂志》330:1029–1035（1994年4月14日）——摘要由爱尔兰国家开放获取监测平台保存。
2. 美国国家癌症研究所，“ATBC研究详情”——纳入条件、析因设计、干预日期与癌症病例确认。
3. 美国国家癌症研究所，“Demetrius Albanes, M.D.”——研究者简介及文中人像照片的来源。
4. 美国国家癌症研究所，“抗氧化剂与癌症预防”——生物学依据、观察性证据、随机试验，以及食物与纯化补充剂的区别。
5. Gilbert S. Omenn等，“β-胡萝卜素与维生素A合用对肺癌和心血管疾病的影响”，《新英格兰医学杂志》334:1150–1155（1996年5月2日）——CARET原始论文摘要，由美国环境保护署HERO研究数据库保存。
6. 美国国家癌症研究所，《肺癌预防（PDQ），医务专业人员版》——饮食研究中的混杂因素、β-胡萝卜素试验及人群范围。
7. 美国预防服务工作组，《补充维生素、矿物质及复合维生素以预防心血管疾病和癌症》（2022年6月21日）——建议及适用人群。