2000年3月9日，维克森林大学的一则公告披露，一项大型降压试验出现了少见的中断。研究方正为约9,000名服用α受体阻滞剂多沙唑嗪（doxazosin）的参与者提供换药方案，试验其余部分继续开展。指导委员会主席Curt Furberg解释说，与较早问世的利尿剂氯噻酮（chlorthalidone）相比，多沙唑嗪对心血管并发症的预防作用较弱。[1]

2000年4月19日发表于 JAMA 的报告，把其中看似矛盾之处呈现了出来：两种治疗在试验主要结局上的差异未达到统计学显著性。[4] 既然主要结果未见显著差异，为何还要终止一个试验组？细读ALLHAT，需要同时留意三件事：研究用哪项结局回答核心问题，患者还经历了哪些事件，以及每项结果究竟以哪种治疗为比较对象。

ALLHAT始于1994年。在此前的1980年代和1990年代初，利尿剂在降压药处方中的份额逐渐下降。试验的降压部分以氯噻酮为对照，比较氨氯地平、赖诺普利和多沙唑嗪三种替代药物。参与者年龄至少55岁，患有高血压，并另有一项冠心病危险因素。研究采用随机分组，并对治疗药物的身份设盲，以便比较疗效；初始用药未能控制血压时，可以加用其他药物。[3]

在这项设计中，老药承担着检验新药的作用。氯噻酮是对照治疗，新药能否取得一席之地，要看它与现有疗法相比的表现。临床上的实际问题是：选择不同方案开始治疗后，患者会经历什么。药物能让袖带测得的血压下降多少，是问题的一部分；患者此后发生的疾病，则是分量更重的检验。[3]

最初的多沙唑嗪报告涵盖24,335名参与者，其中9,067人分入多沙唑嗪组，15,268人分入氯噻酮组。主要结局由冠心病死亡和非致死性心肌梗死组成。多沙唑嗪相对于氯噻酮的相对风险为1.03，95%置信区间为0.90–1.17。两组全因死亡率的差异也未达到统计学显著性。[4]

心力衰竭的结果呈现出另一番情形。估计的四年累积发生率，多沙唑嗪组为8.13%，氯噻酮组为4.45%，相差约3.7个百分点。报告按事件发生时间分析，得出的相对风险为2.04（95%置信区间1.79–2.32）。[4] 将绝对发生率与相对风险估计并列，既能看清问题的规模，也能看清这项警示来自怎样的比较。

终止试验组的决定还依据了其他证据。2000年1月的独立审查同时考虑了两点：在涵盖更广泛心血管事件的结局中，多沙唑嗪组的发生率较高；多沙唑嗪最终在主要结局上显示获益的概率也很低。心力衰竭属于预先设定的次要结局；即使研究者把统计范围收窄到死亡和住院事件，多沙唑嗪组的事件仍然更多。[5]

主要结局约束着试验的核心主张，参与者经历的其他事件也保有各自的临床意义。两种治疗之间的差异未达统计学显著性，仍不足以证明它们可以互换。在这项试验中，现有证据很少支持这样的预期：多沙唑嗪会在主要结局上取得足以补偿其他风险的优势。与此同时，其他具有临床重要性的事件还在累积。这些发现可以同时成立，若标题只取其中一项，读者就容易把它们看成矛盾。[4][5]

心力衰竭的结果也需要核实。大型社区试验依赖多家诊所作出的诊断，每一项事件报告有多大说服力，取决于背后的证据。2002年11月，Linda Piller及同事发表验证研究，检查心力衰竭事件报告对应的诊断记录、后续治疗、心功能测量结果，以及心衰患者的后续生存情况。[5]

这项研究中的小规模盲法复核，涵盖四个治疗组共50起死亡或住院事件。其中11起资料不足，难以作出明确判断；余下39起中，有33起得到一名或两名审阅者确认。更广泛的核查也支持最初观察到的信号。作者同时承认，出院小结残缺、可供确认的病历资料有限，都制约了验证。这项研究从多方面补充了佐证，记录中的缺漏也清楚可见。[5]

接下来的问题是，差异为何出现。新西兰药品监管机构Medsafe在2001年2月概述了一个影响解释的重要因素：多沙唑嗪组的收缩压平均高约3 mmHg。试验作者认为，这一差距不足以解释心力衰竭风险翻倍。[6] 这一判断属于对证据的解释。试验比较的是治疗策略，降压作用以及其他各项生物学作用，并未分别接受随机分配。

Medsafe还强调了一项结论限制。每当试验被概括为“因危害而停止”，这项限制就容易被忽略：ALLHAT的这项比较没有安慰剂组，因此无法判定，与未接受降压治疗相比，多沙唑嗪会带来更多、更少还是同样多的心力衰竭事件。研究结果针对的是心血管风险较高的老年人接受初始治疗的情况。至于多沙唑嗪用于其他适应证，例如缓解前列腺增大的症状，其获益与风险如何权衡，这项试验尚未给出答案。[6]

研究者最初的公开解释就保留了这一区分。在3月的公告中，美国国家心肺血液研究所（NHLBI）的Jeffrey Cutler将多沙唑嗪描述为疗效逊于利尿剂，并敦促正在服用α受体阻滞剂的人与医生讨论治疗安排，避免自行停药。[1] 要把药物比较的结果用于诊疗，需要安排替代治疗，让患者继续得到照护。

2003年的最终报告在早期报告基础上，新增了9,232人年的随访和939起心血管事件。主要结局仍未见统计学显著差异，而涵盖更广泛心血管事件的结局仍显示氯噻酮更有利：多沙唑嗪的相对风险为1.20（95%置信区间1.13–1.27）。[7] 更新后的估计增强了临床选择的依据，结论的适用范围仍限于这项治疗比较。

ALLHAT这个提前终止的试验组之所以值得细读，恰在于它给出的答案有明确的适用范围。一项结局未见显著差异，可以与足以支持改变初始治疗的证据同时存在。作为对照药，氯噻酮既设定了多沙唑嗪未能达到的标准，也限定了这一结果所能说明的问题。要准确理解这项警示，叙述中始终应当保留氯噻酮。

来源

1. 维克森林大学浸信会医学中心，《研究提前终止：一种降压药的疗效逊于利尿剂》（2000年3月9日）——当时的公告，以及研究者对更换治疗的解释。
2. CDC公共卫生图像库，编号14869，血压筛查照片（2012年）——图片来源、出镜人物姓名及摄影者Yvonne Green的署名。
3. 美国国家心肺血液研究所，《降压与降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAT）》——处方使用背景、试验设计、入选条件及补充治疗。
4. ALLHAT协作研究组，《随机分配接受多沙唑嗪或氯噻酮治疗的高血压患者中的主要心血管事件》，JAMA 283:1967–1975（2000年4月19日）——最初报告、主要结局和心力衰竭结果；PubMed记录及摘要。
5. Linda B. Piller及同事，《降压与降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAT）中分配至多沙唑嗪组和氯噻酮组的参与者心力衰竭事件验证》（2002年11月14日）——终止试验组的理由、诊断复核及事件确认的限制。
6. Medsafe编辑部，《多沙唑嗪与ALLHAT研究》，Prescriber Update 20:31–32（2001年2月）——当时监管机构的解读、血压差异及以有效药物为对照的比较所存在的限制。
7. ALLHAT协作研究组，《利尿剂与α受体阻滞剂作为初始降压治疗的比较：最终结果》，Hypertension 42:239–246（2003年9月）——新增结局数据及最终的心血管结局比较。